PNAS：细胞凋亡受体研究新进展

　　

慢性病通常会给人体免疫系统带来很大的打击，人体里的免疫系统变得失去功效，免疫细胞也“筋疲力尽”失去抵抗疾病的能力。来自美国费城维斯塔研究所（Wistar Institute）的研究者发现一种新修复免疫系统的新方法，通过阻断杀伤性T细胞表面的一种特异受体可修复杀伤性T细胞的免疫能力，这一新发现为艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎、癌症以及其他慢性疾病的治疗带来新的契机。

 

这一新的研究成果发表在9月15日在《Proceedings of the National Academy of Sciences》 (PNAS)的在线版上。维斯塔研究所的研究员称，他们使用一种特异的抗体阻断程序性死亡1受体（programmed death-1， PD-1），结果可显著地提高受慢性病折磨的小鼠的免疫系统工作效率。更有甚者，他们还研发出一种鉴定技术，可鉴定哪些T细胞通过修复可恢复功能，哪些T细胞无法修复。

 

维斯塔研究所免疫学研究小组助理教授、文章lead 作者E. John Wherry,博士说，这一研究结果将有助开发PD-1阻断剂，也为慢性病患者带来新的治疗药物。

 

Wherry博士说，阻断PD-1受体可能成为抗击慢性感染疾病的新技术，如某些癌症，比如说黑色素瘤（通常被怀疑破坏患者的免疫系统）。通常免疫系统遭受慢性疾病的破坏，患者体内的T细胞被耗尽，免疫系统的保护能力降低，如艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。

 

Wherry的研究小组以PD-1为基础，研发抗PD-1的特异抗体，阻断PD-1受体。据悉，某些制药公司正开发PD-1抗体药物治疗丙型肝炎。

 

通常，T细胞具有诱导感染细胞或是癌性细胞进入细胞凋亡程序的能力，但是随着病情的延长，T细胞的功能下降，逐渐失去这些能力。在早期的研究中，Wherry和他的同事发现，在感染慢性疾病的过程中，宿主基因表达很大程度地发生改变，免疫细胞对病原的反应性和反应能力都下降，免疫细胞衰竭。研究者随后发现，导致免疫细胞能力下降的是一个名为PD-1的基因，PD-1基因表达PD-1蛋白受体，PD-1蛋白受体存在于T细胞表面。

 

随后，研究者制备PD-1特异的抗体，阻断T细胞表面的PD-1受体，可改善免疫系统的功能。这一研究结果表明，PD-1是T细胞功能的抑制因子。

 

Wherry和研究小组发现这一结果后，希望能设计以PD-1为靶位的药物治疗免疫系统脆弱的慢性疾病患者。慢病毒感染和癌症感染患者的免疫力低下，身体机能也逐渐变差，只有改善自体免疫功能才可能抵抗疾病。

 

在最近的研究中，Wherry和同事在感染淋巴细胞慢病毒脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型上进行试验，给小鼠PD-1受体抗体治疗，清楚抑制免疫功能的抑制因子。研究小组对两种T细胞亚型进行试验，其中一种亚型的T细胞PD-1表达量很高，另一种亚型的T细胞PD-1表达量适中。研究者将PD-1表达量高的T细胞定义为高度衰竭的T细胞，使用PD-1抗体可有效改善T细胞的免疫能力。

 

Wherry的研究小组将用PD-1抗体处理的两种T细胞植入到慢性感染的小鼠体内。结果发现，接受抗体治疗后PD-1中度表达水平的T细胞免疫功能得到全面修复，而高度表达PD-1的T细胞免疫功能没有改善。因此，研究者怀疑，高度表达PD-1的T细胞的损伤程度过于严重，可能直接进入细胞凋亡期，无法获得修复。

 

Wherry说，由于PD-1高度表达的T细胞无法得到修复，因此有必要研发鉴定技术，鉴定T细胞的PD-1表达情况，才能采取有效的治疗措施，不至于浪费抗体在无法修复的T细胞上。希望这一新的技术成果能在临床上应用起来。

 

Wherry还说，研究PD-1还可能为自体免疫疾病带来新的视角，可能PD-1与自体免疫疾病也有关联。如果确有其事，那么将能为自体免疫疾病的治疗带来新的契机。如果成功找出PD-1降低免疫功能的机制，就能反其道而行之通过PD-1改善免疫机能。

 

（生物通 张欢）